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Ce qui peut faire une différence – Histoire

Une variation génétique peut parfois avoir des effets étonnants...

Last update: Décembre 2023
Population geneticsMedical Data science

Contexte

Yeux bleus ou marrons ? Groupe sanguin A ou B ? Pour vous, la coriandre a un goût de savon ? Nous sommes toutes et tous différent.e.s. Les bases génétiques de cet individualité résident au cœur de nos chromosomes, au coeur de notre ADN.

Nous possédons 23 paires de chromosomes. Chaque chromosome est un fil d’ADN. Ce fil d’ADN est constitué d’une succession de 4 nucléotides, représentés par les lettres a, c, g et t.  L’ensemble de notre ADN – notre génome – peut être comparé à un très long texte composé de 3 milliards de a, c, g et t.

Voici par exemple la séquence ADN de référence du chromosome 1 .

Nous sommes toutes et tous différent.e.s. Un ‘g’ peut remplacer un ‘t’ à une position précise. C’est ce que l’on appelle une variation génétique simple (ou SNP en anglais). Environ 1 nucléotide sur 1000 diffère entre 2 individus, soit environ 3 millions !

 

Les chercheurs s’efforcent d’identifier les variations génétiques liées à un caractère héréditaire spécifique.

Beaucoup de facteurs, dont l’environnement, la présence d’autres variations génétiques et la localisation de la variation génétique dans le génome peuvent influencer leur(s) impact(s).

Certaines variations génétiques peuvent modifier la quantité ou la ‘qualité’ d’une protéine. Ces variations peuvent ainsi avoir des impacts sur des caractéristiques physiologiques comme la couleur des yeux ou la résistance à un virus. Elles peuvent aussi être la cause de maladies génétiques ou moduler la réponse à certains médicaments. La majorité des variations génétiques n’ont pas de conséquences. Et l’impact de nombreuses variations génétiques (ou de leur combinaison) n’est pas encore connu !

Pourquoi certaines variations génétiques se répandent-elles plus rapidement que d’autres au fil des générations ?  Les chercheurs se posent beaucoup de questions, mais trouver les réponses n’est pas si simple !

Source: News from the Protein Mutability Landscape (2023)

Voici des exemples de caractéristiques humaines qui sont la conséquence de variations génétiques simples, particulièrement bien étudiées.

Cliquez sur « En savoir plus » pour en savoir plus !

Cire d’oreille sèche ou humide ?

La cire d’oreille (ou cérumen) contribue au nettoyage et à la lubrification du conduit auditif et offre une protection contre les bactéries, les champignons, la poussière et l’eau.

Une variation génétique contribue au type de cire d’oreille retrouvé dans la population humaine: humide ou sèche.

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Le bleu est rare

La couleur des yeux a toujours fasciné. Elle dépend de la présence de différents pigments dans l’iris.

La génétique joue un rôle important: quelque 150 gènes seraient impliqués. Et beaucoup d'autres vont probablement être encore découverts !

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Résister au SARS-CoV-2

De nombreuses variations génétiques ont été associées avec des susceptibilités de développer des formes plus ou moins graves de la COVID-19.

Nous avons peut-être hérité certaines d'entre elles de l'homme de Néandertal!

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Le goût acide

Le goût acide est l’un des cinq goûts primaires, avec le salé, le sucré, l’amer et l’umami.

Les mécanismes génétiques de la détection du goût acide ont été élucidés tout récemment.

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Intolérance à l’alcool

Les protéines ADH servent à décomposer les alcools, dont l'éthanol, un alcool retrouvé dans les boissons alcoolisées ou les aliments fermentés.

Ces protéines sont présentes chez de nombreuses espèces et des variations génétiques peuvent modifier leur fonction.

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Le gène de la vitesse ?

L’influence de la génétique sur les performances sportives fait l’objet de nombreuses études et débats.

Quelque 200 gènes influencent les performances sportives et beaucoup d'autres vont sans doute être encore découverts!

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Les groupes sanguins ABO

Les groupes sanguins A, B, AB et O ont été découverts au début du XXe siècle.

Pourquoi une telle diversité au sein de la population humaine ?

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Les cheveux de Beethoven

En 1802, Beethoven demande qu’après sa mort, les informations concernant sa maladie soient décrites et rendues publiques.

Son ADN a révélé quelques secrets supplémentaires...

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Type of earwax

Cire d’oreille sèche ou humide ?

La cire d’oreille (ou cérumen) contribue au nettoyage et à la lubrification du conduit auditif et offre une protection contre les bactéries, les champignons, la poussière et l’eau.

Une variation génétique contribue au type de cire d’oreille dans la population humaine: humide ou sèche.

La cire d’oreille sèche est fréquente chez les Asiatiques de l’Est, tandis que la cire d’oreille humide est commune dans les autres populations.

Une seule variation génétique g -> a dans le gène ABCC11 (chromosome 16) est responsable de la détermination du type de cire d’oreille. Les individus ‘aa’ ont une cire d’oreille sèche, les individus ‘ag’ et ‘gg ‘ont une cire d’oreille humide.

Le ‘g’ est le nucléotide qui était présent chez nos ancêtres. La variation génétique ‘a’ serait apparue en Asie du Nord-Est il y a quelque 2000 générations et se serait ensuite répandue dans le monde entier.

Une certaine odeur corporelle

L’odeur de transpiration sous les bras (appelée odeur axillaire) est due à l’action des bactéries présentes sur la peau qui transforment certains composés produits par les glandes qui secrètent la sueur.

La protéine ABCC11 est justement impliquée dans la production de ces composés. Le génotype ‘aa’ entraîne une perte de fonction de la protéine ABCC11 et une absence presque totale des composants typiques de la sueur axillaire ou présents dans la cire d’oreille humide.

Les Caucasiens et les Africains possèdent une protéine ABCC11 active, une cire d’oreille humide et une forte odeur axillaire, alors que de nombreux Asiatiques possèdent une protéine ABCC11 inactive, une cire d’oreille sèche et une faible odeur axillaire. Ces différences intéressent bien évidemment beaucoup les parfumeurs!

Pourquoi la cire d’oreille sèche a-t-elle été conservée au cours de l’évolution ?

Mystère… voici une hypothèse:

Hypothèse – adaptation au froid

L’environnement ancestral des Asiatiques de l’Est aurait été beaucoup plus froid que celui des Africains. Les ancêtres des Asiatiques de l’Est porteurs du génotype ‘aa’ pourraient avoir bénéficié de certains avantages en ayant une transpiration moins abondante. Cette hypothèse n’exclut pas que d’autres conditions comme l’environnement microbien puissent avoir joué un rôle.

Source: A strong association of axillary osmidrosis with the wet earwax type determined by genotyping of the ABCC11 gene (2009) –  A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type (2006) –   The impact of natural selection on an ABCC11 SNP determining earwax type (2011)

Chromosome 16:  ABCC11; rs17822931; UniProtKB: Q96J66

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Le bleu est rare

La couleur des yeux a toujours fasciné. Elle dépend de la présence de différents pigments dans l’iris. La génétique joue un rôle important: quelque 150 gènes seraient impliqués.

C’est en 2008 que des chercheurs ont mis en évidence une variation génétique dans le gène HERC2 (chromosome 15) qui joue un rôle significatif dans la couleur des yeux. Ils ont étudié une grande famille danoise composée d’un père aux yeux bruns, d’une mère aux yeux bleus, de 17 enfants et 20 petits-enfants.

Une variation génétique a -> g dans le gène HERC2 explique la couleur azur dans la famille. Cette variation conduit à une production plus faible de la mélanine, un pigment brun, et donc à une plus grande probabilité d’avoir des yeux bleus.

Cette même différence est retrouvée dans la grande majorité des individus aux yeux bleus d’origine européenne.

 

Le bleu dans l’histoire

Nos ancêtres avaient des yeux bruns. La couleur bleue serait apparue en Europe, il y a 6’000 à 10’000 ans, probablement en plusieurs fois, lors de la grande migration des premiers agriculteurs de la mer Noire vers l’Europe du Nord.

Pourquoi les yeux bleus ont passé l’épreuve du temps et franchi des millénaires?

La question demeure : la couleur des yeux pourrait être une caractéristique neutre, sans impact significatif sur la survie ou la reproduction des individus.

Les variations génétiques du gène HERC2 influencent aussi la couleur de la peau. La présence du pigment mélanine dans la peau protège des rayons UVs. Son absence permet de fabriquer plus de vitamine D, ce qui est un avantage dans les régions avec peu de soleil. Mais la présence ou l’absence de mélanine dans l’iris n’a pas encore révélé son secret!

Source: Blue eye color in humans may be caused by a perfectly associated founder mutation in a regulatory element located within the HERC2 gene inhibiting OCA2 expression (2008)

Chromosome 15:  HERC2 rs12913832; plusieurs variations; UniProtKB: O95714

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Résister au SARS-CoV-2

De nombreuses variations génétiques ont été associées avec des susceptibilités de développer des formes plus ou moins graves de la COVID-19. Nous avons peut-être hérité certaines d’entre elles de l’homme de Néandertal!

Une variation protectrice

Le gène OAS1 (chromosome 12) code pour une protéine impliquée dans la lutte contre les infections virales (réponse cellulaire antivirale innée). Une variation génétique g -> a conduit à une forme moins active et moins abondante de la protéine. Aujourd’hui, plus de 60 % des individus ont un ‘a’.

Nous avons peut-être hérité de la forme ancestrale de OAS1 (avec un ‘g’) de l’Homme de Néandertal, il y a plus de 40’000 ans : elle aurait permis à nos ancêtres de résister à plusieurs épidémies de virus ! Et aujourd’hui, les individus qui ont le variant ‘g’ ont moins de risque de développer une forme grave de la COVID-19.

Chez les autres espèces…

Les scientifiques ont examiné des animaux connus pour héberger différents coronavirus. Ils ont retrouvé des preuves de l’existence de la forme active d’OAS1 chez les souris, les vaches et les chameaux. Les chauves-souris fer à cheval, par contre, n’ont pas la forme active d’OAS1. Les chauves-souris fer à cheval ne peuvent pas empêcher la réplication du coronavirus dans leur organisme. Elles pourraient donc être des hôtes réservoirs pour certains coronavirus, comme le SARS-CoV-2

Des variations qui ne sont pas protectrices

Nous avons peut-être hérité de l’Homme de Néandertal un autre segment génomique d’environ 50 kilobases, localisé sur le chromosome 3. Ce segment est associé avec un risque accru de développer des formes graves de la COVID-19. Ce segment est présent chez environ 50 % des personnes en Asie du Sud et environ 16 % des personnes en Europe. On ignore actuellement quelles caractéristiques de ce segment confèrent un risque de COVID-19 grave et si les effets de ces caractéristiques sont spécifiques à SARS-CoV-2  ou à d’autres agents pathogènes.

Source: Host polymorphisms and COVID-19 infection (2022) A prenylated dsRNA sensor protects against severe COVID-19 (2021)The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals (2020)

Chromosome 12: OAS1 rs10774671; plusieurs variations; UniProtKB:P00973

Gout acide

Le goût acide

Le goût acide est l’un des cinq goûts primaires, avec le salé, le sucré, l’amer et l’umami. Les mécanismes génétiques de la détection du goût acide ont été élucidés tout récemment.

Le gène OTOP1 (chromosome 4) code pour une protéine récepteur qui reconnaît les molécules responsables du goût acide (acide citrique (présent dans les agrumes), acide lactique (présent dans les produits laitiers fermentés), acide acétique (présent dans le vinaigre), etc… La protéine OTOP1 est retrouvée dans les bourgeons gustatifs de l’épithélium de la langue et du palais.

Le goût acide dans l’histoire

Le goût acide est l’un des cinq goûts primaires, avec le salé, le sucré, l’amer et l’umami. Les dauphins ne semblent reconnaître que le goût salé, les chats n’ont pas de récepteur du goût sucré. Mais surprise, le gène OTOP1 est retrouvé chez tous les vertébrés. Les premiers vertébrés connus capables de percevoir le goût acide sont les anciens poissons. Cette capacité leur permettait probablement de tester l’acidité de l’océan et donc la présence de gaz carbonique… Les vertébrés actuels qui perçoivent le mieux le goût acide sont les mammifères, et notamment les primates.

Pourquoi la capacité de détecter le goût acide a-t-elle été conservée au cours de l’évolution des primates ?

Hypothèse 1 – vitamine C: Les primates ont perdu la capacité de produire de la vitamine C. Il est donc essentiel pour ces espèces de consommer de la vitamine C. Le fait de reconnaître les aliments acides pourrait être un moyen pour eux d’ingérer suffisamment d’aliments qui contiennent de la vitamine C, comme les agrumes.

Hypothèse 2 – aliments fermentés : Les composés acides et l’alcool produits lors de la fermentation tuent les bactéries. Un moyen pour savoir si les fruits pourris sont comestibles est donc de tester leur acidité ! Il semble que les anciens primates mangeaient beaucoup d’aliments fermentés.

Hypothèse 3 – autre fonction biologique: OTOP1 est le seul gène connu pour coder un récepteur du goût acide. Or, la protéine OTOP1 est aussi impliquée dans la perception de la gravité et de l’accélération dans l’oreille interne et permet ainsi le maintien de l’équilibre. La protéine OTOP1 a donc une autre fonction biologique importante : sa perte ou des modifications de sa fonction aurait pu avoir des conséquences importantes sur l’organisme !

Source: The Cellular and Molecular Basis of Sour Taste (2022)The evolution of sour taste (2022)

Chromosome 4: OTOP1; UniProtKB:Q7RTM1

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Intolérance à l’alcool

Les protéines ADH servent à dégrader les alcools, dont l’éthanol, un alcool retrouvé dans les boissons alcoolisées ou les aliments fermentés. Ces protéines sont présentes chez de nombreuses espèces et des variations génétiques peuvent modifier leur fonction.

Les protéines ADH sont impliquées dans la dégradation de différents alcools, dont l’éthanol. L’éthanol est un composé toxique pour l’organisme, composé qui est retrouvé dans les boissons alcoolisées ou les aliments fermentés, mais que nous ne produisons pas nous-mêmes.

Chez l’homme, la protéine ALDH2  joue un rôle important: elle est responsable de la seconde étape de la dégradation de l’éthanol – la conversion de l’acétaldéhyde, un composé également toxique, en acide acétique, un composé qui est moins nocif pour le corps.

Quelque 560 millions d’individus d’origine asiatique sont porteurs de la même variation génétique (g -> a) dans le gène ALDH2 (chromosome 12) qui conduit à une déficience de la protéine ALDH2 (ALDH2*2). Les individus qui sont porteurs de cette variation génétique ne supportent pas de boire de l’alcool:  ils ont des rougeurs cutanées, des nausées, des palpitations et des maux de tête, suite à l’accumulation d’acétaldéhyde dans leur corps.

Cette variation génétique serait apparue au sud-est de la Chine, il y a ∼2 000 à 3 000 ans. Pourquoi ?

La protéine ALDH2 est surtout connue pour détoxifier l’alcool que nous buvons: il existe peu de recherches sur son rôle potentiel dans d’autres processus biologiques.

Une hypothèse

Les populations qui présentent une forte prévalence de ALDH2*2 sont le plus souvent situées dans des zones où le virus de l’hépatite B est endémique. Or, une infection par ce virus et une consommation d’alcool ont toutes les 2 une influence sur le développement de maladies du foie. Les nausées et autres manifestations associées avec ALDH2*2 en cas de consommation d’alcool pourraient décourager la consommation d’alcool. Les individus ALDH2*2 auraient donc été ‘protégés’ lors des infections virales, ce qui aurait entraîné une sélection positive de la variation génétique ALDH2*2.

Source: Why can’t Chinese Han drink alcohol? Hepatitis B virus infection and the evolution of acetaldehyde dehydrogenase deficiency (2002) 

Chromosome 12: ALDH2 rs671;  UniProtKB: P05091

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Le gène de la vitesse ?

L’influence de la génétique sur les performances sportives fait l’objet de nombreuses études et débats. Quelque 200 gènes influencent les performances sportives et beaucoup d’autres vont sans doute être encore découverts!

Un des gènes le plus célèbres dans ce domaine est le gène ACTN3 (chromosome 11). Il code pour une protéine que l’on trouve principalement dans les fibres musculaires à contraction rapide.

Une variation génétique c -> t dans ce gène, appelée ACTN3XX, entraîne une absence totale de la protéine. Cette absence d’ACTN3 semble réduire la proportion de fibres musculaires à contraction rapide et augmenter la proportion de fibres musculaires à contraction lente.

La variation génétique ACTN3XX serait plus fréquemment retrouvée chez les athlètes d’endurance (par exemple, les cyclistes et les coureurs de fond).

La présence de la protéine ACTN3 est associée avec une quantité plus élevée de fibres à contraction rapide. La protéine ACTN3 est plus fréquemment retrouvée chez les athlètes pour qui la force ou la vitesse sont importantes, comme les sprinters sur des courtes distances. Le gène ACTN3 est donc parfois appelé ‘le gène de la vitesse‘. La présence de la protéine semble aussi associée avec les grincements de dents nocturnes !

Une perte au cours de l’évolution peut-elle devenir un avantage ?

Cette variation génétique serait apparue il y a plusieurs centaines de milliers d’années.

La perte de la protéine ACTN3 aurait fait l’objet d’une sélection positive, avec une augmentation de sa fréquence au fur et à mesure que l’homme a migré de l’Afrique vers des contrées avec un climat eurasien plus froid.

L’absence de la protéine ACTN3 a peut-être été bénéfique dans ces conditions de vie. Conséquence : aujourd’hui, environ 1,5 milliard de personnes dans le monde (18% de la population) sont déficientes en ACTN3 (ACTN3XX).

 

Source: A gene for speed? The evolution and function of alpha-actinin-3 (2004) ACTN3: More than Just a Gene for Speed (2017)

Chromosome 11:  ACTN3 rs1815739; UniProtKB: Q08043

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Les groupes sanguins ABO

Les groupes sanguins A, B, AB et O ont été découverts au début du XXe siècle. Pourquoi une telle diversité au sein de la population humaine ?

Les groupes sanguins sont définis par la présence de certains sucres, appelées antigènes, à la surface des globules rouges. Le système de groupes sanguins le plus connu est le système ABO, qui repose sur la présence des antigènes A, B et H, associés respectivement aux groupes sanguin A, B et O. La présence de ces antigènes est la conséquence de différentes combinaisons de variations génétiques (allèles) qui modifient l’activité d’une protéine qui fabrique ces sucres.

ABO dans l’histoire

La plupart des allèles O sont dérivés de l’allèle A. Il est donc possible que les allèles A et B étaient plus abondants au début de l’histoire humaine. Aujourd’hui, c’est l’allèle O qui est le plus fréquent dans le monde (entre 30 et 80 % selon les régions).

Quelques hypothèses:

Les antigènes A, B et H sont connus pour jouer un rôle majeur en cas de transfusion sanguine ou de transplantation, mais ils auraient également des implications dans la biologie humaine, car ils sont présents dans de nombreux tissus (plaquettes, intestins, système respiratoires, …).

  • L’allèle O est très commun dans les régions d’Afrique où les cas de malaria sont fréquents : l’allèle O pourrait avoir un effet protecteur contre la malaria, un parasite qui infecte les globules rouges.
  • La présence d’anticorps anti-A et anti-B chez les personnes du groupe sanguin O pourraient protéger contre certains virus, comme SARS-CoV-2.
  • L’allèle A protégerait contre le choléra, contrairement à l’allèle O.
  • Plusieurs études à large échelle ont montré des liens statistiques entre les groupes sanguins et le risque de développer certaines maladies (inflammation, cancer, etc.).

Il reste encore beaucoup à découvrir. Mais garder la diversité des groupes sanguins au sein de la population humaine est sans doute un avantage du point de vue de l’évolution.

Source: ABO blood group antigens and differential glycan expression: Perspective on the evolution of common human enzyme deficiencies (2022)

Chromosome 9: ABO rs1556058284; plusieurs variations; UniProtKB: P16442

Banner Beethoven

Les cheveux de Beethoven (1770-1827)

En 1802, Beethoven demande qu’après sa mort, les informations concernant sa maladie soient décrites et rendues publiques. Son ADN a révélé quelques secrets supplémentaires…

En 2023, des analyses génétiques menées sur l’ADN retrouvé dans plusieurs mèches de cheveu du compositeur indiquent qu’une maladie du foie et une infection virale pourraient être la cause de sa mort. Les causes de sa perte d’audition ou de sa perte de cheveu par contre restent un mystère.

Des maladies génétiques

Beethoven possédait une variation génétique dans le gène PNPLA3, variation connue pour être associée avec un risque accru de développer une cirrhose du foie (Non-alcoholic fatty liver disease 1).

Il possédait également des variations génétiques dans le gène HFE connues pour être impliquées dans une autre maladie hépatique liée à l’accumulation de fer (Hemochromatosis 1).

Une infection virale

L’ADN du compositeur contenait également des fragments du virus de l’hépatite B. L’hypothèse des chercheurs est que Beethoven souffrait d’une infection virale chronique qui a été réactivée dans les mois qui ont précédé sa mort. Cette infection, associée avec sa consommation d’alcool, a aggravé ses problèmes hépatiques.

Le génome du compositeur a été analysé à la recherche des variations génétiques connues pour être liées à une perte d’audition ou à la perte des cheveux, mais sans succès.

D’autres secrets…

Il a également été trouvé qu’il était à 99 % d’origine européenne, probablement tolérant au lactose… et que certains membres de sa famille n’étaient pas des enfants légitimes…

Source: Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven (2023)

Chromosome 22: PNPLA3; UniProtKB:Q9NST1

Chromosome 6: HFE; UniProtKB:Q30201

A vous de jouer

Nous sommes tou.t.e.s génétiquement différent.e.s. Ces petites différences ont parfois des effets étonnants.

Découvrez une sélection de variations génétiques, leurs impacts et leur histoire, toujours à la lumière de l’évolution.

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