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Krebs(R)Evolution - Geschichte

Krebs bekämpfen = die Evolution bekämpfen … eine (R)Evolution?

Letzte Aktualisierung: Dezember 2022
Computational Oncogenomics Medical Data Science

krebs revolution

Hintergrund

Die Erforschung von Krebs von einem evolutionären Standpunkt aus, unter Verwendung von Konzepten wie der Evolution von Arten, Ökologie und Populationsgenetik, wirft ein neues Licht auf die Komplexität der verschiedenen Prozesse, die bei bösartigen Tumoren im Spiel sind. 


 

 

Eine kurze Zeitreise in die Urgeschichte unserer Zellen 

Einzeller bestehen aus einer einzigen Zelle und waren die ersten Lebewesen, die unseren Planeten vor 3.500 bis 4.000 Millionen Jahren besiedelt haben. Sie sind in der Lage, sich schnellstmöglich an sich häufig ändernde und ungünstige Umgebungen anzupassen, insbesondere dank ihrer schnellen Teilungsfähigkeit und der daraus resultierenden genetischen Heterogenität der Populationen. 

 

Die Entstehung vielzelliger Organismen vor mehr als 2.500 Millionen Jahren erforderte die Aufstellung einer Reihe von Regeln für das Zusammenleben. Ein geschicktes Gleichgewicht zwischen Wettbewerb und Zusammenarbeit! 

 

Timeline cancer evolution

Insbesondere bei Tieren, die vor etwa 500 Millionen Jahren auftauchten, sind Zellteilungen streng reguliert und begrenzt. Zellen sind in der Lage, sich zugunsten der sie umgebenden Zellen zu suizidieren (Apoptose). Ausserdem respektieren sie geografische (anatomische) Schranken: Eine Leberzelle dringt nicht in das Gehirn ein! 

Krebszellen entwickelten sich zur gleichen Zeit wie die Tiere, vor etwa 500 Millionen Jahren. Diese speziellen Zellen halten sich nicht mehr an die Regeln des Gemeinschaftslebens und kooperieren nicht mehr mit anderen Zellen. 

… der älteste bösartige Tumor (ein Osteosarkom) wurde in einem Knochen von Centrosaurus apertus gefunden, einem Dinosaurier, der vor etwa 76 Millionen Jahren lebte. 

Quelle: Doctors diagnose advanced cancer—in a dinosaurFirst case of osteosarcoma in a dinosaur: a multimodal diagnosis
Cancer cells

Krebszellen nutzen althergebrachte Reflexe, die sie von unseren einzelligen Vorfahren geerbt haben: Sie sind in der Lage, sich schnell zu teilen und zu entwickeln, um den Zwängen ihrer Umgebung zu entkommen. So entziehen sie sich der Überwachung durch das Immunsystem, werden behandlungsresistent oder können in andere, günstigere Körperregionen eindringen. Und vor allem sind sie genetisch sehr heterogen! 

+ Weitere Informationen: What is cancer?

Krebs: eine Geschichte von Mutationen 

Krebs beginnt meistens durch die Anhäufung zufälliger Mutationen in der DNA einer Körperzelle. 

+ Weitere Informationen: What is a mutation?

Die meisten dieser Mutationen sind belanglos. Aber einige von ihnen können Gene „beeinträchtigen“ und die biologischen Funktionen der entsprechenden Proteine verändern. So können sie beispielsweise die Kontrolle der Zellvermehrung und/oder das DNA-Reparatursystem beeinflussen. 

Die betroffene Zelle beginnt sich dann schneller zu teilen. Während der Zellteilung zum Zeitpunkt der DNA-Replikation können neue Mutationen entstehen. 

Einige Zellen mit bestimmten Mutationen verschwinden, andere vermehren sich, ändern ihr Verhalten und bilden schließlich einen bösartigen Tumor. 

 

 

Cell divisions illustration

Beispiele für Gene, die im Fall von Mutationen an Krebs beteiligt sind

Zufällige Mutationen können Gene „beeinträchtigen“ und so die biologischen Funktionen der entsprechenden Proteine verändern. 

Bestimmte Gene (Onkogene genannt) produzieren bei Mutation Proteine, die immer aktiv bleiben. Diese Proteine sind an Krebsprozessen beteiligt. 

  • Bestimmte Mutationen im BRAF-Gen produzieren ein ständig aktives Protein, das die Zellteilung nicht mehr kontrollieren kann (BRAF V600E & Hautkrebs).

Bestimmte Gene (Anti-Onkogene oder Tumorsuppressorgene genannt) kodieren für Proteine, die die unkontrollierte Teilung genomisch geschädigter Zellen unterdrücken und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindern können. Wenn sie aber mutiert sind, produzieren sie keine funktionellen Proteine mehr, was die Entwicklung von Krebszellen begünstigen kann.

  • Abhängig von den im BRCA1-Gen vorhandenen Mutationen wird das BRCA1-Protein nicht mehr produziert oder ist inaktiv, und die Zelle kann ihre DNA nicht mehr reparieren. Dies erhöht das Brustkrebsrisiko.
  • Aufgrund der im TP53-Gen vorhandenen Mutationen kann die Zelle kein aktives TP53-Protein, ein Tumorsuppressorprotein, mehr herstellen: Die betroffene Zelle kann weder ihre Vermehrung kontrollieren, noch kann sie Suizid begehen. 

Es wird geschätzt, dass mehrere hundert Gene – in mutierter Form – für die für Krebszellen typischen Verhaltensänderungen verantwortlich sind. Die betroffenen biologischen Prozesse sind hauptsächlich die Kontrolle der Zellteilung, die Fähigkeit, DNA zu reparieren, die Fähigkeit, Suizid zu begehen (Apoptose), die Fähigkeit, sich dem Immunsystem zu entziehen oder die Fähigkeit, in andere Gewebe einzudringen. 

Ein bösartiger Tumor ist aus genetischer Sicht sehr heterogen: In den verschiedenen Zelllinien, aus denen der Tumor besteht, sind unterschiedliche Kombinationen von Mutationen vorhanden, die in verschiedenen Genen lokalisiert sind.

+ Weitere Informationen: What is DNA profiling?
+ Für Experten: Netzwerk von Genen, die, in mutierter Form, an Krebs beteiligt sind (in Rot) 

TP53, ein Gen mit Krebsbeteiligung, Elefanten und wir...

Wenn die DNA einer Zelle beschädigt ist, wird ein Protein namens TP53 aktiviert. Es verhindert, dass sich die betreffende Zelle reproduziert und gibt ihr so die Möglichkeit, ihre DNA zu reparieren, um keine genetischen Fehler an nachfolgende Generationen weiterzugeben. 

Wenn eine Reparatur nicht möglich ist, induziert TP53 den Suizid der Zelle, ein Prozess, der als Apoptose bezeichnet wird. Abhängig von den im TP53-Gen vorhandenen Mutationen ist das entsprechende TP53-Protein nicht mehr funktionsfähig: Das ist der sichere Beginn von Krebs. 

Elefanten haben fast nie Krebs, obwohl sie viel mehr Zellen haben als wir und obwohl sie vor allem viel länger leben als wir! Wieso eigentlich? 

Eine mögliche Erklärung lautet wie folgt: Elefanten haben zwanzig Kopien des TP53-Gens, während Menschen nur eine haben, die sich auf dem Chromosom 17 befindet. Die Wahrscheinlichkeit, dass alle 20 Kopien gleichzeitig mutiert sind, ist sehr gering: Es werden also in den Zellen der Elefanten immer noch funktionsfähige TP53-Proteine übrig bleiben! 

 

Quelle: Pourquoi l’éléphant n’attrape presque jamais le cancer (FR)
+ Weitere Informationen: TP53 in the OMA database : Die grünen Quadrate repräsentieren die Anzahl der Kopien von TP53 in den verschiedenen Arten.

Wenn wir die in der DNA von Krebszellen vorhandenen Mutationen kennen, wird es möglich, die veränderten Proteine und damit die betroffenen biologischen Prozesse zu identifizieren. 

Aber reicht das? 

 

 

Krebs: eine Geschichte von Mutationen UND Evolution 

Ein bösartiger Tumor kann mehr als eine Milliarde Krebszellen enthalten.

Tumorzellen sind, obwohl sie alle von einer gemeinsamen Vorfahrenzelle abstammen, genetisch sehr heterogen. Jede Zelle kann unterschiedliche Teilpopulationen (Subklone) mit unterschiedlichen Kombinationen von Mutationen hervorbringen. 

Teilpopulationen konkurrieren miteinander, beispielsweise um den Zugang zu Nährstoffen und Sauerstoff. 

Der Selektionsdruck auf diese Zellpopulationen variiert im Laufe der Zeit unter dem Einfluss von endogenen (Tumorumgebung, physiologische Schranken, Immunsystem des Patienten) und exogenen (Medikamentenbehandlungen) Faktoren. 

Viele dominante Zellpopulationen können zu einem bestimmten Zeitpunkt in evolutionäre Sackgassen geraten und aussterben, während eine Minderheitszellpopulation bestehen bleiben und dominant werden kann. 

 

Darwin oder nicht Darwin?

Peter Nowell war 1976 der erste, der die Hypothese aufstellte, dass die Evolution von Krebszellen vom darwinistischem Typus sein könnte. 

«Es wird vermutet, dass die meisten Krebszellen aus einer einzigen Ursprungszelle hervorgehen, und dass die Tumorprogression auf eine erworbene genetische Variabilität innerhalb des ursprünglichen Klons zurückzuführen ist, was die sequentielle Selektion aggressiverer Unterlinien ermöglicht.»

Die Evolution von Krebszellen ist jedoch komplexer: Sie verläuft nicht immer schrittweise und widerspricht manchmal den Gesetzen Darwins. 

 

Modelle zur Darstellung der Evolution von Krebszellen 

Ein besseres Verständnis von Krebs erfordert daher auch, zu verstehen, wie sich die verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines Tumors im Laufe der Zeit entwickeln. 

Allerdings ist die Evolution von Krebszellen bei Patienten schwer zu untersuchen. Eine regelmäßige Probenentnahme während der gesamten Erkrankung ist nicht möglich. Die meisten Studien sagen die Entwicklung von Tumoren anhand einiger Proben voraus, die gelegentlich entnommen werden, und verwenden mathematische Modelle, die Konzepte aus der Artenevolution, Ökologie und Populationsgenetik verwenden. 

Betrachten wir das folgende Beispiel: In der DNA der roten Blutkörperchen sind Mutationen aufgetreten. Diese Zelle beginnt sich dann schnell zu teilen, andere Mutationen finden statt und mit der Zeit tauchen neue Zellpopulationen mit anderen Kombinationen von Mutationen auf (blaue Zellen, dann grüne, dann gelbe). Andere Zellen mit anderen Mutationen überleben nicht. 

 

 

Petri Cancer cells evolution

Das folgende Modell ermöglicht es, diese Zellpopulationen darzustellen, die sich von der roten Zelle (“gemeinsamer Vorfahre”)  abgespalten haben und sich parallel in der Tumormasse entwickeln, um mehrere Zelllinien hervorzubringen (dieses Modell wird als verzweigte Evolution bezeichnet, “branched evolution” auf Englisch). 

In diesem Modell der verzweigten Evolution wird die Entwicklung von Subpopulationen in erster Linie durch den Wettbewerb zwischen verschiedenen Zellpopulationen um die begrenzten Ressourcen der Mikroumgebung bestimmt. Einige Subpopulationen unterliegen einer positiven Selektion und expandieren weiter, so dass neue Populationen von Nachkommen entstehen, während andere, schlecht angepasste, nicht überleben.   

Branched evolution illustration

Diese unterschiedlichen Ereignisse können auch in Form eines Baumes dargestellt werden. Die schwarze Zelle ist der gemeinsame Vorfahre aller Tumorzellen. 

Jeder Knoten (Verzweigung) entspricht einer Vorfahrenzelle, den die folgenden Generationen gemeinsam haben. Bei jeder Teilung erwerben die Zellen neue Mutationen: Die entsprechenden Zellen können sich weiter teilen oder nicht… 

Letztendlich ist es im Laufe der Zeit nur Zellen mit bestimmten Kombinationen von Mutationen, nämlich den roten, dann blauen, grünen und gelben Zellen „gelungen“, Subpopulationen von Zellen zu bilden, die sich weiter teilen und weiterentwickeln. 

 

Diese Art von Baumdiagramm ermöglicht es, die Kombinationen von Mutationen zu rekonstruieren, die in den „gemeinsamen Vorfahren“-Zellen im Laufe der Zeit vorhanden waren. 

Die Kenntnis der seit Beginn der Tumoranamnese vorhandenen Mutationen könnte es beispielsweise ermöglichen, eine Therapie auszuwählen, die gezielt auf das Protein und die entsprechenden veränderten biologischen Prozesse abzielt. 

 

Figure branched evolution tree

Einige Beispielmodelle

Verzweigte Evolution (Branched Evolution): Mehrere Unterpopulationen (oder Subklone) von Zellen entwickeln sich parallel in der Tumormasse. 

Lineare Evolution (Linear Evolution): Jede neue Subpopulation von Zellen ersetzt die vorherige Subpopulation. In diesem Modell erlangt eine hochangepasste Subpopulation einen so starken Selektionsvorteil, dass sie alle anderen Subpopulationen des Tumors eliminiert. Die Evolution des Tumors verläuft somit sequentiell. 

Neutrale Evolution (Neutral Evolution): Keine Subpopulation von Zellen übernimmt die Oberhand. Jede Subpopulation zeigt eine ähnliche Fähigkeit, in der Tumorumgebung zu überleben. Diese Art der Evolution tritt auf, wenn Selektionsdruck keine wichtige Rolle spielt: Die Evolution verschiedener Subpopulationen wird durch Gendrift geprägt – eine zufällige Veränderung der Allelfrequenz innerhalb des Genpools einer Population, d.h. zufällige Eliminierung bestehender Subpopulationen und zufällige Bildung neuer Subpopulationen. Die Tumormasse ist genetisch sehr heterogen. 

Punktuelle Evolution (Punctuated Evolution): auch Makroevolution oder Urknall genannt. Es tritt eine große genetische Anomalie auf, die zum Auftreten einer Subpopulation aus dominanten Zellen führt. 

 

Klinische Auswirkungen 

Jeder Krebs ist einzigartig. Die Kenntnis der Entwicklung eines Tumors kann helfen, eine Diagnose zu stellen und die bestmögliche Behandlung auszuwählen. 

Klassische Therapien 

Bei einer Operation wird der Tumor ganz oder teilweise entfernt. Die Strahlentherapie verwendet Strahlen, um Krebszellen zu zerstören. Die Immuntherapie soll unserem Immunsystem helfen, Krebszellen zu eliminieren. Bei der Chemotherapie werden Medikamente eingesetzt, um Krebszellen abzutöten.

+ Weitere Informationen: Choosing a treatment

Die Chemotherapie lässt manchmal das Feld für Populationen von Krebszellen offen, die zufällig Eigenschaften hatten, die es ihnen ermöglichten, der Behandlung zu widerstehen. Resistente Zellen können sich dann in einem günstigen Umfeld mit leichterem Zugang zu Nährstoffen und Sauerstoff vermehren, wenn keine Konkurrenz durch andere Zellpopulationen besteht.  

 

Cancer treatment possibilities illustration

Von den Prinzipien der Evolution inspirierte Therapien 

Mehrere therapeutische Ansätze versuchen, sich ein besseres Wissen über die Evolutionsprozesse von Krebszellen zunutze zu machen. Einige Beispiele: 

  • Ein Ansatz ist die Anti-Evolutions-Therapie. Eine erste Behandlung fördert die Entstehung einer einzigen Zellpopulation im bösartigen Tumor. Die Population der verbleibenden, genetisch homogeneren Zellen befindet sich daher aus evolutionärer Sicht in einer Art Sackgasse. Sie wird dann durch Verabreichung einer zweiten Behandlung eliminiert. 
  • Ein weiterer Ansatz besteht darin, den Stress in der Umgebung des bösartigen Tumors zu begrenzen (Zugang zu Nährstoffen, Sauerstoffversorgung, pH-Wert usw.), um die genetische Instabilität zu minimieren und so das Auftreten neuer Mutationen und neuer potenziell aggressiverer Zellpopulationen zu begrenzen. 
  • Wieder ein anderer Ansatz, der als adaptiv oder ökologisch bezeichnet wird, besteht darin, Krebszellen nur teilweise zu eliminieren und basiert auf einer sehr detaillierten Überwachung der Entwicklung des Tumorökosystems. Ziel ist es, die Krankheit zu kontrollieren und chronisch werden zu lassen, indem ein erhebliches Maß an Konkurrenz aufrechterhalten wird zwischen den Krebszellen, die auf die Behandlung ansprechen und denen, die behandlungsresistent sind. Dies soll die ungehinderte Vermehrung resistenter Zellen begrenzen. 

Die Erforschung von Krebs unter Berücksichtigung einer evolutionären Vision wirft daher ein neues Licht auf die Komplexität der verschiedenen beteiligten Prozesse, und auf andere therapeutische Ansätze. 

Mediziner, Genetiker, Informatiker, Mathematiker, aber auch Evolutionsbiologen, Populationsbiologen, Parasitologen und Virologen arbeiten auf diesem Forschungsgebiet inzwischen in voller (R)Evolution Hand in Hand! 

 

 

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