Krebs(R)Evolution - Geschichte

Eine kurze Zeitreise in die Urgeschichte unserer Zellen

Einzeller bestehen aus einer einzigen Zelle und waren die ersten Lebewesen, die unseren Planeten vor 3.500 bis 4.000 Millionen Jahren besiedelt haben. Sie sind in der Lage, sich schnellstmöglich an sich häufig ändernde und ungünstige Umgebungen anzupassen, insbesondere dank ihrer schnellen Teilungsfähigkeit und der daraus resultierenden genetischen Heterogenität der Populationen.

Die Entstehung vielzelliger Organismen vor mehr als 2.500 Millionen Jahren erforderte die Aufstellung einer Reihe von Regeln für das Zusammenleben. Ein geschicktes Gleichgewicht zwischen Wettbewerb und Zusammenarbeit!

Insbesondere bei Tieren, die vor etwa 500 Millionen Jahren auftauchten, sind Zellteilungen streng reguliert und begrenzt. Zellen sind in der Lage, sich zugunsten der sie umgebenden Zellen zu suizidieren (Apoptose). Ausserdem respektieren sie geografische (anatomische) Schranken: Eine Leberzelle dringt nicht in das Gehirn ein!

Krebszellen entwickelten sich zur gleichen Zeit wie die Tiere, vor etwa 500 Millionen Jahren. Diese speziellen Zellen halten sich nicht mehr an die Regeln des Gemeinschaftslebens und kooperieren nicht mehr mit anderen Zellen.

… der älteste bösartige Tumor (ein Osteosarkom) wurde in einem Knochen von Centrosaurus apertus gefunden, einem Dinosaurier, der vor etwa 76 Millionen Jahren lebte.

Quelle: Doctors diagnose advanced cancer—in a dinosaur – First case of osteosarcoma in a dinosaur: a multimodal diagnosis

Wenn wir die in der DNA von Krebszellen vorhandenen Mutationen kennen, wird es möglich, die veränderten Proteine und damit die betroffenen biologischen Prozesse zu identifizieren.

Aber reicht das?

Krebs: eine Geschichte von Mutationen UND Evolution

Ein bösartiger Tumor kann mehr als eine Milliarde Krebszellen enthalten.

Tumorzellen sind, obwohl sie alle von einer gemeinsamen Vorfahrenzelle abstammen, genetisch sehr heterogen. Jede Zelle kann unterschiedliche Teilpopulationen (Subklone) mit unterschiedlichen Kombinationen von Mutationen hervorbringen.

Teilpopulationen konkurrieren miteinander, beispielsweise um den Zugang zu Nährstoffen und Sauerstoff.

Der Selektionsdruck auf diese Zellpopulationen variiert im Laufe der Zeit unter dem Einfluss von endogenen (Tumorumgebung, physiologische Schranken, Immunsystem des Patienten) und exogenen (Medikamentenbehandlungen) Faktoren.

Viele dominante Zellpopulationen können zu einem bestimmten Zeitpunkt in evolutionäre Sackgassen geraten und aussterben, während eine Minderheitszellpopulation bestehen bleiben und dominant werden kann.

Modelle zur Darstellung der Evolution von Krebszellen

Ein besseres Verständnis von Krebs erfordert daher auch, zu verstehen, wie sich die verschiedenen Zellpopulationen innerhalb eines Tumors im Laufe der Zeit entwickeln.

Allerdings ist die Evolution von Krebszellen bei Patienten schwer zu untersuchen. Eine regelmäßige Probenentnahme während der gesamten Erkrankung ist nicht möglich. Die meisten Studien sagen die Entwicklung von Tumoren anhand einiger Proben voraus, die gelegentlich entnommen werden, und verwenden mathematische Modelle, die Konzepte aus der Artenevolution, Ökologie und Populationsgenetik verwenden.

Betrachten wir das folgende Beispiel: In der DNA der roten Blutkörperchen sind Mutationen aufgetreten. Diese Zelle beginnt sich dann schnell zu teilen, andere Mutationen finden statt und mit der Zeit tauchen neue Zellpopulationen mit anderen Kombinationen von Mutationen auf (blaue Zellen, dann grüne, dann gelbe). Andere Zellen mit anderen Mutationen überleben nicht.

Das folgende Modell ermöglicht es, diese Zellpopulationen darzustellen, die sich von der roten Zelle (“gemeinsamer Vorfahre”)  abgespalten haben und sich parallel in der Tumormasse entwickeln, um mehrere Zelllinien hervorzubringen (dieses Modell wird als verzweigte Evolution bezeichnet, “branched evolution” auf Englisch).

In diesem Modell der verzweigten Evolution wird die Entwicklung von Subpopulationen in erster Linie durch den Wettbewerb zwischen verschiedenen Zellpopulationen um die begrenzten Ressourcen der Mikroumgebung bestimmt. Einige Subpopulationen unterliegen einer positiven Selektion und expandieren weiter, so dass neue Populationen von Nachkommen entstehen, während andere, schlecht angepasste, nicht überleben.

Diese unterschiedlichen Ereignisse können auch in Form eines Baumes dargestellt werden. Die schwarze Zelle ist der gemeinsame Vorfahre aller Tumorzellen.
Jeder Knoten (Verzweigung) entspricht einer Vorfahrenzelle, den die folgenden Generationen gemeinsam haben. Bei jeder Teilung erwerben die Zellen neue Mutationen: Die entsprechenden Zellen können sich weiter teilen oder nicht…

Letztendlich ist es im Laufe der Zeit nur Zellen mit bestimmten Kombinationen von Mutationen, nämlich den roten, dann blauen, grünen und gelben Zellen „gelungen“, Subpopulationen von Zellen zu bilden, die sich weiter teilen und weiterentwickeln.

Diese Art von Baumdiagramm ermöglicht es, die Kombinationen von Mutationen zu rekonstruieren, die in den „gemeinsamen Vorfahren“-Zellen im Laufe der Zeit vorhanden waren.

Die Kenntnis der seit Beginn der Tumoranamnese vorhandenen Mutationen könnte es beispielsweise ermöglichen, eine Therapie auszuwählen, die gezielt auf das Protein und die entsprechenden veränderten biologischen Prozesse abzielt.

Klinische Auswirkungen

Jeder Krebs ist einzigartig. Die Kenntnis der Entwicklung eines Tumors kann helfen, eine Diagnose zu stellen und die bestmögliche Behandlung auszuwählen.

Klassische Therapien

Bei einer Operation wird der Tumor ganz oder teilweise entfernt. Die Strahlentherapie verwendet Strahlen, um Krebszellen zu zerstören. Die Immuntherapie soll unserem Immunsystem helfen, Krebszellen zu eliminieren. Bei der Chemotherapie werden Medikamente eingesetzt, um Krebszellen abzutöten.

Die Chemotherapie lässt manchmal das Feld für Populationen von Krebszellen offen, die zufällig Eigenschaften hatten, die es ihnen ermöglichten, der Behandlung zu widerstehen. Resistente Zellen können sich dann in einem günstigen Umfeld mit leichterem Zugang zu Nährstoffen und Sauerstoff vermehren, wenn keine Konkurrenz durch andere Zellpopulationen besteht.

Von den Prinzipien der Evolution inspirierte Therapien

Mehrere therapeutische Ansätze versuchen, sich ein besseres Wissen über die Evolutionsprozesse von Krebszellen zunutze zu machen. Einige Beispiele:

• Ein Ansatz ist die Anti-Evolutions-Therapie. Eine erste Behandlung fördert die Entstehung einer einzigen Zellpopulation im bösartigen Tumor. Die Population der verbleibenden, genetisch homogeneren Zellen befindet sich daher aus evolutionärer Sicht in einer Art Sackgasse. Sie wird dann durch Verabreichung einer zweiten Behandlung eliminiert.
• Ein weiterer Ansatz besteht darin, den Stress in der Umgebung des bösartigen Tumors zu begrenzen (Zugang zu Nährstoffen, Sauerstoffversorgung, pH-Wert usw.), um die genetische Instabilität zu minimieren und so das Auftreten neuer Mutationen und neuer potenziell aggressiverer Zellpopulationen zu begrenzen.
• Wieder ein anderer Ansatz, der als adaptiv oder ökologisch bezeichnet wird, besteht darin, Krebszellen nur teilweise zu eliminieren und basiert auf einer sehr detaillierten Überwachung der Entwicklung des Tumorökosystems. Ziel ist es, die Krankheit zu kontrollieren und chronisch werden zu lassen, indem ein erhebliches Maß an Konkurrenz aufrechterhalten wird zwischen den Krebszellen, die auf die Behandlung ansprechen und denen, die behandlungsresistent sind. Dies soll die ungehinderte Vermehrung resistenter Zellen begrenzen.

Die Erforschung von Krebs unter Berücksichtigung einer evolutionären Vision wirft daher ein neues Licht auf die Komplexität der verschiedenen beteiligten Prozesse, und auf andere therapeutische Ansätze.

Mediziner, Genetiker, Informatiker, Mathematiker, aber auch Evolutionsbiologen, Populationsbiologen, Parasitologen und Virologen arbeiten auf diesem Forschungsgebiet inzwischen in voller (R)Evolution Hand in Hand!